阿扎胞苷及粉針

發(fā)布時間：2017/3/30 16:15:00　瀏覽次數(shù)：1398　類別：其它

詳情介紹

一、項目基本介紹：
【項目名稱】：阿扎胞苷及凍干粉針
【英文名稱】：Azacitidine
【商品名】：維達扎(Vidaza)
【化學(xué)名稱】1-(β-D-呋喃核糖基 )-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮雜胞苷、氮雜胞苷
【化學(xué)結(jié)構(gòu)式】

【分子式】：C8H12N4O5
【分子量】：244.2
【CAS號】：320-67-2
【劑型】：凍干粉針劑
【規(guī)格】：50mg 100mg
【注冊分類】：化藥3.1類
【作用類別】：抗代謝藥
【適應(yīng)癥】：阿扎胞苷成為美國FDA批準(zhǔn)上市的**個MDS治療藥物，適應(yīng)癥為**5種French-American-British(FAB)分類亞型的MDS，包括難治性貧血(RA)、帶有翼狀成高鐵紅細胞的難治性貧血(RARS)、帶有過量原始粒細胞的難治性貧血(RAEB)、帶有過量轉(zhuǎn)化中的原始粒細胞的難治性貧血(RAEB-T)和慢性粒細胞-單核細胞性白血病(CMMoL)患者。亦用于乳腺癌、黑色素瘤、腸癌等。
【用法用量】：以每4周為1個療程，每個療程連續(xù)7 d每天給藥75 mg/m2；如治療2個療程后療效不明顯且未出現(xiàn)除惡心、嘔吐外的其他毒性，則可將劑量增加至每天100 mg/m2�；颊邞�(yīng)至少接受4～6個療程的治療，且只要患者能夠受益就應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療。治療期間應(yīng)監(jiān)測患者的血液學(xué)反應(yīng)和腎臟毒性，必要時推遲給藥或減少劑量。
二、國外上市注冊情況：
阿扎胞苷(azacitidine)*早由捷克斯洛伐克科學(xué)家Piskala和Sorm合成，后來又從拉達克鏈輪絲菌(Streptoverticillium ladakanus)發(fā)酵液中被分離得到。2004年5月，阿扎胞苷成為美國FDA批準(zhǔn)上市的**個MDS治療藥物，適應(yīng)證為**5種French-American-British(FAB)分類亞型的MDS，包括難治性貧血(RA)、帶有翼狀成高鐵紅細胞的難治性貧血(RARS)、帶有過量原始粒細胞的難治性貧血(RAEB)、帶有過量轉(zhuǎn)化中的原始粒細胞的難治性貧血(RAEB-T)和慢性粒細胞-單核細胞性白血病(CMMoL)患者。新的WHO分類系統(tǒng)將RAEB-T歸入AML。2008年12月，阿扎胞苷也在歐盟獲得了批準(zhǔn)，成為歐洲**個可**延長中級-2和高危MDS和AML患者總生存期的治療藥物。2011年3月，日本新藥株式會社又在日本上市了阿扎胞苷，用于治療MSD。阿扎胞苷在歐、美、日均享有罕見病用藥地位(orphan drug designation)。據(jù)悉，中國正在進行阿扎胞苷的臨床試驗。2009年8月，美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network)將阿扎胞苷列為中級-2和高危MDS患者的一類(*高級別)推薦治療藥物。2011年2月，英國國家健康與臨床研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence)作出*終評價結(jié)論認為，阿扎胞苷為一種創(chuàng)新性的、可延長生命且性價比高的藥物。
三、國內(nèi)注冊情況：
一家進口2014-12-23報產(chǎn)。其他：南京圣和藥業(yè)有限公司、上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司、南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司、深圳德商醫(yī)藥有限公司、杭州泰格醫(yī)藥科技有限公司已經(jīng)批準(zhǔn)臨床，杭州容立醫(yī)藥科技有限公司（未批準(zhǔn)）。
四、專利情況：
國內(nèi)有一些合成工藝及凍干粉針制備工藝的專利，但總體評價，本項目不存在專利侵權(quán)問題。
五、產(chǎn)品特點
骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes， MDS)是一種以骨髓干細胞造血功能障礙為特征的惡性血液系統(tǒng)疾病，可致外周血細胞減少癥，其中很多患者進展為急性髓細胞性白血病(AML)。按照《國際預(yù)后評分系統(tǒng)》判為中級-2和高危(統(tǒng)稱為高風(fēng)險)的MDS患者的中位生存期僅分別為1.2和0.4年，且進展為AML的風(fēng)險高。此前，除同種基因造血干細胞移植(HSCT)外，沒有其他治療方法可以有效干預(yù)MDS的自然進程。骨髓增生異常綜合征可由治療其它疾病的藥物或放射治療所致，也可由未知病因所引起，主要表現(xiàn)為外周血全血細胞減少，骨髓細胞增生，成熟和幼稚細胞有形態(tài)異常即病態(tài)造血。部分患者在經(jīng)歷一定時期的骨髓增生異常綜合征后轉(zhuǎn)化成為急性白血��；部分因感染、出血或其他原因死亡，但病程中始終不轉(zhuǎn)化為急性白血病。該病多數(shù)起病隱襲，以中老年男性多見，而且約70%的病例為50歲以上的人士。在歐美，骨髓增生異常綜合征的發(fā)病率每年為十萬分之四，為急性髓細胞樣白血病發(fā)病率的2倍，在70歲以上的老年人群中，則該發(fā)病率可達到十萬分之二十。而在我國，由于平均壽命的延長以及人口的老齡化，該疾病的發(fā)病率有增長的趨勢。通常，對低危骨髓增生異常綜合征患者使用支持療法控制疾病的進程，而對于高�；颊邅碚f，由于預(yù)后不良，因此，需要使用有效的藥物或療法進行治療。
阿扎胞苷為無菌凍干粉針劑，每瓶含阿扎胞苷和甘露醇各100 mg，供皮下或靜脈內(nèi)輸注給藥，推薦給藥方案為：以每4周為1個療程，每個療程連續(xù)7 d每天給藥75mg/m ；如治療2個療程后療效不明顯且未出現(xiàn)除惡心、嘔吐外的其他毒性，則可將劑量增加至每天100mg/m �；颊邞�(yīng)至少接受4～6個療程的治療，且只要患者能夠受益就應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療。治療期間應(yīng)監(jiān)測患者的血液學(xué)反應(yīng)和腎臟毒性，必要時推遲給藥或減少劑量。
【作用機制】
阿扎胞苷為胞苷的5一氮雜類似物，屬于一類被稱為低甲基化藥物(hypomethylating agents)的表觀遺傳學(xué)(epigenetic)抗腫瘤藥。異常的DNA甲基化使得調(diào)控正常細胞生長、分化和凋亡的關(guān)鍵基因失活，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。阿扎胞苷治療MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和對骨髓中異常造血細胞的直接細胞毒作用。阿扎胞苷為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其在*大抑制DNA甲基化的濃度時并不會**抑制DNA合成。低甲基化可以恢復(fù)被過度甲基化的抑癌基因的正常功能，細胞毒作用則可殺傷包括正常生長控制機制失效的腫瘤細胞在內(nèi)的快速分裂細胞。但非增殖期細胞對阿扎胞苷相對不敏感。
【藥動學(xué)】
為了測定阿扎胞苷皮下給藥的**生物利用度并比較阿扎胞苷單劑皮下和靜脈內(nèi)給藥后的藥動學(xué)性質(zhì)，6例MSD患者根據(jù)交叉設(shè)計隨機接受阿扎胞苷單劑75mg/m 皮下或經(jīng)10 min靜脈內(nèi)輸注給藥，兩種給藥方式間隔*短7 d、*長28 d。研究表明，與靜脈內(nèi)輸注給藥相比，阿扎胞苷皮下給藥呈現(xiàn)很高的生物利用度。按照可測定的阿扎胞苷水平計算，阿扎胞苷皮下給藥的**生物利用度為89％ (70％～1 12％)。阿扎胞苷皮下和靜脈內(nèi)輸注給藥的中位半衰期分別為(0.36±0.02)和(0.69±0.14)h。無論何種途徑給藥，阿扎胞苷單劑75mg/m2給藥一般都可被很好耐受。
【臨床研究】
臨床研究
1 I、II期臨床研究
在日本MSD患者中進行了評價阿扎胞苷藥動學(xué)、有效性和**性的I、II期臨床研究[9]。共有53例患者接受了每28天為1個療程、每療程連續(xù)7 d每天經(jīng)皮下或靜脈內(nèi)給藥阿扎胞苷75 mg/m 的治療。阿扎胞苷靜脈內(nèi)給藥后的*高血藥濃度比皮下給藥后的大約高3.7

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聯(lián) 系人：李先生
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