琥珀酸夫羅曲坦原料+片劑技術(shù)轉(zhuǎn)讓

發(fā)布時間：2018/3/29 8:47:00　瀏覽次數(shù)：1030　類別：其它

詳情介紹

1. 項目名稱
琥珀酸夫羅曲坦原料+片劑
英文名稱：Frovatriptan Succinate
商品名稱：Frova，Migard ，Allegro
2. 注冊類別
化藥3.1 類
3. 適應(yīng)癥
偏頭痛急性發(fā)作(無論有無先兆)
4. 規(guī)格
薄膜包衣片劑，2.5mg
5. 藥理作用
本品為選擇性5HTlB和5HTlD受體亞型激動劑，與5HTlB和5HTlD受體有高度親和力，
對5HT的親和力為曲坦類藥物中*強者，對GAJ3An介導(dǎo)的通道活性無明顯作用，與苯二氮革結(jié)合位點無明顯親和力。5HT受體拈抗劑治療偏頭痛的作用機制現(xiàn)有2種理論：一是活化顱內(nèi)血管(包括動靜脈吻合)上的5HT．受體，引起血管收縮，從而緩解偏頭痛癥狀；另一種是活化三叉神經(jīng)系上感覺神經(jīng)末梢上5HTl受體而抑制炎癥神經(jīng)肽原(pro—inflammatory neu—ropeptide)的釋放。目前認(rèn)為本品主要抑制腦外和顱內(nèi)動脈的過度舒張。
6. 國內(nèi)外有關(guān)該品研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)使用情況
Frova 2.5mg片劑的半衰期為26小時。在當(dāng)前治療偏頭痛triptan類其他藥物的半衰期低于6小時的情況下，F(xiàn)rova是一個重要的突破。費城的Jefferson頭痛中心負(fù)責(zé)人Stephen Silberstein說：“frovatriptan具有較長的半衰期，為臨床醫(yī)生治療偏頭痛提供了進(jìn)一步可選擇的藥物�！�
Frova是一種5-HT受體促效藥，對5HT(1B)和5HT(1D)受體具有高親和力，并且在偏頭痛病人中作用于腦外與顱內(nèi)動脈，抑制這些血管過度擴張。Frova在臨床試驗中具有良好的耐受性。副作用表現(xiàn)在Frova2.5mg片劑給藥后經(jīng)常出現(xiàn)（至少2%病人，與對照組相比發(fā)生率遠(yuǎn)高于1%）眩暈、感覺異常、頭痛、口干、疲乏、臉色潮紅、熱或冷的感覺和胸痛。
支持FDA批準(zhǔn)的是5項隨機、雙盲、安慰劑對照、門診患者臨床試驗。其中2項為選擇*佳劑量試驗，另外3項為評價單一劑量（2.5mg）試驗。在這些短期對照試驗中，此藥被用于治療中到重度的偏頭痛。治療有效的定義為：用藥24h內(nèi)，頭痛完全消失或減輕為輕度。其他觀察指標(biāo)包括一些伴隨癥狀，如惡心、嘔吐、畏光和畏聲等。
5項隨機雙盲安慰劑對照研究評價了本品治療2000多例平均年齡為42（18～69歲）的中至重度偏頭痛成年患者的療效，其中2項研究為多劑量研究，使用劑量為0.5～40mg，另3項研究的使用劑量均為2.5mg。在服藥后2小時判定受試者的頭痛反應(yīng)即是否由中或重度頭痛轉(zhuǎn)為輕微頭痛或無疼痛。此外，對伴隨癥狀如惡心、嘔吐、畏光和畏聲亦予以評定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2小時內(nèi)頭痛癥狀改善的患者經(jīng)例，**治療組（37%～46%）明顯高于安慰劑組（21％～27％）；頭痛癥狀完全緩解者的比例，分別為9％～14％和1%～5%；復(fù)發(fā)率分別為7%～25%和20%～31%。此外，與安慰劑相比，治療組的偏頭痛伴隨癥狀如畏光、畏聲和惡心等減少。其中一項研究將本品與舒馬普坦（sumatriptan）相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2小時治療反應(yīng)率本品組為47%，而舒馬普坦組為37%，但在預(yù)防復(fù)發(fā)方面，本品組療效（25%）不如舒馬普坦組（32%）。
7. 市場前景
Vernon的Elkind頭痛中心的負(fù)責(zé)人Arthur Elkind博士說：“通過對frovatriptan長期和公開對照組實驗表明，是一種有效的治療藥物，得到病人較高程度的滿意。
市場調(diào)查表明，只有29%的病人聲稱對他們的偏頭痛治療非常滿意，對許多病人來說，F(xiàn)rova可以作為治療偏頭痛的重要的選擇藥物。偏頭痛發(fā)作一般持續(xù)4—72小時。Frova 2.5mg片劑的半衰期為26小時。在當(dāng)前治療偏頭痛triptan類其他藥物的半衰期低于6小時的情況下，F(xiàn)rova是一個重要的突破。費城的Jefferson頭痛中心負(fù)責(zé)人Stephen Silberstein說：“frovatriptan具有較長的半衰期，為臨床醫(yī)生治療偏頭痛提供了進(jìn)一步可選擇的藥物�！�
8. 知識產(chǎn)權(quán)情況
已有專利多數(shù)在2014和2015年過期，不影響申報。
9. 原料藥工藝路線及研究情況
現(xiàn)有夫羅曲坦的合成路線均是采用Fischer indo lecarbazo le環(huán)合構(gòu)造咔唑環(huán), 這種方法穩(wěn)定高效, 已被廣泛使用。針對消旋體的拆分方法主要有手性HPLC 法和化學(xué)拆分兩種, 前者由于其成本較高在實際生產(chǎn)中很少使用, 后者相對更適合于工業(yè)化生產(chǎn), 其中手性拆分劑的選擇至關(guān)重要。綜合考慮文獻(xiàn)路線, 并參考專利文獻(xiàn) 確定了一條較為合理的工藝路線: 以1, 4-環(huán)己二酮為原料, 經(jīng)過羰基保護、還原胺化、Fischer indo lecarbazo le合成、手性拆分、成鹽5步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物琥珀酸夫羅曲坦( 1)。本路線改進(jìn)了還原胺化的反應(yīng)條件, 使用了手性拆分劑L -焦谷氨酸(L-PGA ), 并且優(yōu)化了純化工藝, 總收率為9.7%。
已完成小試，中試待開發(fā)。
10. 制劑工藝研究情況
已完成前期處方研究工作。

聯(lián)系方式

聯(lián) 系人：高月
聯(lián)系地址：北京亦莊經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)科創(chuàng)六街88號3號樓901室
電　　話： 0571-85885083

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